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新型熒光納米材料碳點的毒性及作用機制研究

新型熒光納米材料碳點的毒性及作用機制研究

作者:師大云端圖書館 時間:2015-06-21 分類:開題報告 喜歡:2291
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【摘要】將納米材料用于生物標記與診斷成像,是當前納米科技應用于腫瘤醫學新興的研究領域,如何應用納米材料獨特的小尺寸效應、表面效應、量子效應、光、電、磁效應等性質來設計生物相容性良好的腫瘤診斷分子探針,提高腫瘤標志物檢測的特異性與靈敏度,是目前腫瘤醫學對納米科技提出的極具挑戰性的問題。納米材料要轉化為醫藥產品應用于臨床,其生物安全性是一個必須解決的關鍵問題。迄今為止,國際上尚未制定出一套用于納米材料評價特定的指導原則。多數納米醫藥制品的安全評價依然采用常規毒理學的評價指導原則。已有的研究表明,納米材料的尺寸形狀、表面電荷及其表面修飾等性質均會對其生物學行為與生物效應產生影響。近年來一些納米醫藥產品,經常規毒理學評價定為無毒,但在使用過程中卻因為檢測到新的毒作用而被美國FDA撤出臨床。常規毒理學越來越不能適應對納米生物醫藥制品安全評價的要求。制定一套客觀并能實時監測納米顆粒在暴露過程中對機體可能得毒性作用的評價方法迫在眉睫,納米毒理學所肩負的任務任重而道遠。碳點是一種新型的熒光碳納米顆粒,其粒徑一般在10nm以下,具有良好的分散性和熒光穩定性。這種碳納米材料具有傳統熒光染料所不具備的諸多優良性質,如:熒光強度高、抗光漂白能力強、激發光譜連續等。此外,碳點具有很好的水溶性,其表面的羧基易于進行生物偶聯與功能化修飾。碳點本身不含有任何有毒元素,與半導體量子點相比,展現出卓越的生物兼容性和環境友好性鑒于上述諸多優良的理化性質,碳點極具制備腫瘤診斷探針的潛質,但是目前針對于碳點安全性評價的研究卻非常稀少,評價內容也不全面、不系統,對碳點可能的毒性作用機制更是缺乏深入的研究。本課題承接了國家973項目——“應用納米技術解決胃癌預警與早期診斷中的關鍵科學問題”中碳點(一種用于標記胃癌早期診斷探針的納米材料)對生物體的毒理效應及其作用機制的評價研究任務,我們以國家食品藥品監督管理局藥物評價指南為基礎和指導,參照國際化學物毒理學檢測指南對碳點的生物學效應和致毒機制進行了系統性評價。研究內容包括:(1)碳點的理化性質表征。采用原子力顯微鏡、紫外可見光譜儀、熒光光度計等儀器分別對硝酸氧化法制備碳點的形貌、粒徑、吸收光譜、熒光光譜及熒光量子產率等參數進行了表征。(2)碳點的急性、亞急性毒性研究。分別選用BALB/C小鼠和Wistar大鼠,一次性尾靜脈注射染毒,記錄了受試動物在給藥后不同時間點一般狀況、食物利用率、體重、血液學、血清生化指標的變化及主要臟器的病理改變。(3)碳點的遺傳毒性評價。選用沙門氏菌回復突變試驗(受試菌株為鼠傷寒沙門氏菌TA97、TA98、TA100、TA102)、染色體畸變試驗、堿性單細胞凝膠電泳試驗及骨髓微核試驗四個組合試驗對碳點的致基因突變、染色體畸變和DNA損傷效應進行了測定。(4)碳點對免疫功能的影響。選用BALB/C小鼠作為模式動物,以尾靜脈單次及多次注射的方式染毒,在給藥后多個時間點,采用脾細胞增殖試驗、淋巴細胞種類及亞群分析、巨噬細胞中性紅吞噬試驗、免疫相關細胞因子分泌及表達水平檢測、免疫器官病理形態分析等方法分別研究了碳點對小鼠巨噬細胞功能、T淋巴細胞與B淋巴細胞增殖活性及其介導的免疫功能和相關免疫器官病理變化的影響。試驗結果如下:(1)碳點的理化性質表征結果表明,碳點的顆粒直徑在5~10nm,紫外、紅外光譜證實了碳點表面富含羧基和羥基基團,從結構上闡明了碳點具有很好的水溶性。熒光光譜分析表明碳點隨著激發光的不同可以發不同顏色的熒光,裸碳點在340nm激發,可以發射強的藍色熒光,其熒光量子產率在0.85%左右。(2)碳點以單次靜脈注射方式染毒對模式動物沒有明顯的急性、亞急性毒性。動物的一般狀況良好;食物利用率、體重、血液學、血清生化指標均沒有出現異常變化;主要臟器無明顯的病理改變。(3)遺傳毒性組合試驗評價結果顯示,碳點在受試劑量內不能誘導鼠傷寒沙門氏菌發生突變,對CHL細胞的染色體無致畸變作用,無明顯的DNA損傷效應,不能誘發受試動物的骨髓紅細胞發生微核突變,說明碳點無明顯的遺傳毒性。(4)免疫毒性研究結果表明,碳點尾靜脈注射單次染毒,在暴露早期,巨噬細胞被激活功能增強,IFN-γ等細胞因子的分泌水平增加,但未見淋巴細胞種群與數量的顯著變化,未誘發明顯的免疫效應;但在染毒后第9天,碳點能顯著促進T淋巴細胞的活化增殖,提高IFN-γ與TNF-的分泌水平,增強Th1細胞介導的免疫效應。碳點多次染毒,T淋巴細胞亦出現明顯增殖,IFN-γ與TNF-相關細胞因子分泌水平增加,且在基因水平的表達上調。碳點的持續暴露作用誘發了機體的氧化應激損傷,破壞了機體的免疫平衡狀態,導致相關靶器官出現了可代償的病理病變。本論文立題于當前極具挑戰的納米材料安全性研究方向,通過一系列分子、細胞和動物水平的試驗,首次對碳點的生物安全性做了較系統、全面地評價。一般毒性與遺傳毒性評價結果表明碳點在受試劑量內沒有明顯的毒性作用;免疫毒性研究結果顯示,碳點在單次染毒時可以促進Th1細胞介導的免疫效應,但在多次給藥的情況下,碳點可誘發機體相關免疫器官發生可代償的病理病變。上述試驗結果為碳點在生物醫藥領域及臨床上的應用奠定了安全性實驗基礎。
【作者】高中才;
【導師】張英鴿;王玉霞;
【作者基本信息】中國人民解放軍軍事醫學科學院,藥理學,2014,博士
【關鍵詞】碳點;急性毒性;亞急性毒性;遺傳毒性;免疫毒性;

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